+

Британские и швейцарские исследователи составили интерактивный электронный атлас всех взаимодействий между клетками иммунной системы, опосредованных их рецепторными и секретируемыми молекулами. Атлас доступен на сайте Института Сенгера.

Иммунная отличается от остальных систем организма тем, что она состоит из не связанных физически, не объединенных общей межклеточной средой и, большей частью, высокоподвижных клеток, рассеянных по всем органам и тканям. Для объединения и слаженной работы они полагаются сугубо на сложный набор поверхностных рецепторов и их лигандов. Из-за этого изучение иммунитета как единого целого исторически представляло сложную задачу.

С развитием протеомных методов исследования многочисленные научные группы накапливали знания о различных аспектах молекулярных взаимодействий в иммунной системе. Эти знания необходимо систематизировать и каталогизировать — к примеру, в 2017 году немецкие и нидерландские исследователи опубликовали результаты картирования интерактома хемокинов. Эта работа, как и предыдущие, охватывала лишь секретируемые сигнальные молекулы; взаимодействия мембранных белков на поверхности клеток в подобных публикациях представлены крайне мало.

Чтобы восполнить этот пробел, сотрудники Института Сенгера и Швейцарской высшей технической школы Цюриха под руководством Гэвина Райта (Gavin Wright) разработали систему, получившую название SAVEXIS (scalable arrayed multi-valent extracellular interaction screen, масштабируемый мультивалентный скрининг внеклеточных взаимодействий). Она позволила оценить попарно все возможные взаимодействия всех 630 мембранных белков иммунных клеток по принципу «приманка-добыча» (биотинированные белки-«приманки» закреплены на микротитровальной подложке и улавливают полимеризованные на стрептавидине белки-«добычу», после полного цикла их меняют местами).

Принцип действия SAVEXIS

+

Каждое выявленное взаимодействие было независимо подтверждено на трансгенных человеческих иммунных клетках с определением его биофизических параметров. Результаты интегрировали с данными по экспрессии белков интерактома и использовали для построения математической модели, предсказывающей межклеточные взаимодействия.

Подтверждение и определение биофизических параметров межклеточных взаимодействий

+

Полученную в итоге полную базу данных межклеточных взаимодействий в иммунной системе представили в виде интерактивного атласа. Он отображает эти взаимодействия в различных органах и тканях суммарно, на клеточном и молекулярном уровнях, а также в виде диаграмм Circos.

Прирмер суммы межклеточных взаимодействий

+

Пример взаимодействий на клеточном уровне

+

Пример взаимодействий на молекулярном уровне

+

Пример диаграммы Circos

+

В заключение исследователи воспользовались прицельной стимуляцией белков и разработанной швейцарцами ранее мультиплексной высокосодержательной микроскопией, чтобы выяснить функциональное назначение выявленных межклеточных взаимодействий и оценить их потенциальное клиническое значение.

Идентификация функций рецепторных белков

+

По мнению авторов, их работа представляет полный систематический охват межклеточных связей в человеческом иммунитете, который позволяет и изучать их функционирование как целостной системы, и выяснять роль отдельных рецепторов. В сумме это представляет собой универсальный инструмент как для фундаментальных исследований, так и для поиска мишеней терапевтических воздействий, в первую очередь при онкологических и аутоиммунных заболеваниях.